Исследование электрохимического механизма проницаемости плацентарных мембран по анионам антибиотиков в малоамплитудных физических полях
На правах рукописи СОРОКИНА ТАТЬЯНА ЕФИМОВНА
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО МЕХАНИЗМА ПРОНИЦАЕМОСТИ ПЛАЦЕНТАРНЫХ МЕМБРАН ПО АНИОНАМ АНТИБИОТИКОВ В МАЛОАМПЛИТУДНЫХ ФИЗИЧЕСКИХ ПОЛЯХ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук 2000 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыСо времени открытия бензилпенициллина А. Флемингом антибиотики являются одним из наиболее эффективных средств борьбы с жизненно опасными инфекционными заболеваниями. Однако, весьма часто встречается ситуация, в которой патологический орган-мишень является труднодоступным для попадания в него молекул антибиотика и/или имеет развитые защитные биологические барьеры, эффективно препятствующие этому попаданию. В качестве примеров таких органов можно назвать глаза, предстательную железу, пародонтальные ткани, плаценту и т.д. Поэтому имеются трудности для получения необходимой локальной концентрации антибиотика в патологическом очаге, и при инъекциях или пероральном приеме часто в нужное место попадает не более общей дозы. Лечащему врачу приходится увеличивать прием антибиотиков, что может привести к различным побочным эффектам и осложнениям антибиотиковой химиотерапии. Вопросами транспорта лекарств в организме занимается сравнительно молодая и бурно развивающаяся отрасль медицины - фармакокинетика, ко-торая использует формальные аналогии таких процессов как всасывание лекарств; их распределение по тканям и органам, метаболизм, экскреция с тем или иным разделом химической кинетики. Вместе с тем, на наш взгляд, традиционный фармакокинетический подход не учитывает некоторых важных электрохимических особенностей, присущих как лекарствам-антибиотикам, так и тканям организма, в которые они вводятся. Действительно, почти все широко распространенные в химиотерапии антибиотики либо присутствуют в форме солей, либо являются диссоциирующими в плазме крови на гидратированные протоны и сложные органические анионы. Поэтому представляется достаточно очевидной необходимость учета взаимодействия анионов антибиотиков с распределенным зарядом тканей организма при описании химиотерапевтического транспорта. Фармакокинетика не рассматривает также и влияние различных физических полей на транспорт лекарств, которое широко известно из практики физиотерапии с применением электрических, магнитных, радиочастотных, СВЧ и лазерных электромагнитных полей, ультразвука и т.п. Все эти малоамплитудные полевые воздействия на организм обладают форетическими эффектами по отношению к лекарственным препаратам, наиболее широко известным из которых является электрофорез. Все вышеизложенное позволяет отнести тему нашей работы по исследованию механизма проницаемости плацентарных мембран по анионам антибиотиков в малоамплитудных физических полях к новому актуальному научному направлению - электрохимической кинетике. Цель работыНа основании теоретических и экспериментальных исследований определить особенности электрохимического механизма и кинетики переноса анионов антибиотиков (бензилпенициллина, оксациллина, левомицетина) в физиологическом растворе через препарированные плацентарные мембраны ускоряющем влиянии электрического, магнитного, радиочастотного, СВЧ, лазерного, злектромагнитных полей и ультразвука. Рассмотреть возможность синергетических эффектов стимулирования переноса антибиотиков с определением оптимального числа смешанных малоамплитудных полевых воздействий как основы приборов физиотерапии нового поколения. Провести анализ клинической эффективности применения этих приборов в стомaтoлoгии.Научная новизнавпервые фармакокинетические характеристики молекул лекарств-антибиотиков через ткани организма связаны как с их электролитической анионной диссоциацией, так и с наличием стохастических мембранно-связанных модифицированной с учетом этих электрохимических аспектов модели «рыхлого квазикристалла».впервые сформулированы теоретические математические модели ускоряющего влияния малоамплитудных физических полей на электрохимическую кинетику переноса анионов антибиотиков в тканях организма («рыхлых квазикристаллов») по механизмам изменения симметрии распределения зарядов на границах биологических мембран с межклеточной жидкостью (электрические и магнитные поля), дополнительной внутритканевой генерации тепла (электромагнитные и ВЧ-ультразвуковые поля) и дополнительной механической стимуляции направленным потоком колебаний биосреды распространения (НЧ-ультразвуковые поля);в экспериментах с препарированными плацентарными мембранами впервые была доказана адекватность вышеупомянутой модифицированной модели «рыхлого квазикристалла» как для собственного, так и для физически стимулированного плацентарного переноса анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина, начиная со времен, много меньших периодов полураспада этих антибиотиков по липидным «кинковым» каналам проводимости с коэффициентами диффузии 2,6-1(Г8-2,6-1(Г7 см2/с, с энергией активации 7,9-13,4 кДж/моль, удельной электропроводностью плацент 2,04-10»7 См/см при ускоряющем сдвиге их потенциалов асимметрии порядка нескольких десятков милливольт; при экспериментальных исследованиях влияния магнитных полей на электрохимическую кинетику переноса аниона левомицетина впервые были обнаружены артефакты в виде преобладания ускоряющего действия постоянного поля с «северной» ориентацией и магнитомеханических резонансов левомицетиновой проницаемости плацент при частотах вращения синусоидальных и пульсирующих полей 0,6 и 10 Гц; на основе проведенных теоретических и экспериментальных исследований впервые была построена математическая модель смешанных синергетических полевых воздействий в малоамплитудном приближении, согласно которой результирующий коэффициент ускорения трансмембранного переноса ионов представляет собой произведение частных коэффициентов ускорения - «электрического», термического и механического; расчеты по синергетической модели и экспериментальным коэффициентам ускорения плацентарного переноса анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина в индивидуальных физических полях впервые показали, что результирующий коэффициент ускорения нарастает с числом смешения полей по экспоненциальному закону. Суммарный фактор системных реакций организма (биопараметричность) увеличивается пропорционально числу смешения, а энергетическая сенситивность тканей (плацент) изменяется немонотонно, и ее максимум приходится на число смешения, равное двум; с помощью комплексного индекса оптимизации (КИО) по трем вы-ходным параметрам - результирующему коэффициенту ускорения, суммарной биопараметричности и безразмерному коэффициенту сенситивности впервые были определены оптимальные числа смеше-ния полей от 2 до 4, обеспечивающие плато одинаковых максималь-ных значений КИО и оптимальность конструкции аппарата антибиотиковой физиотерапии на сочетанных полевых эффектах. Практическая ценностьРезультаты работы учитывались при конструировании физиотерапевтической аппаратуры типа «Атос», «Атос-А», «Атос-МнДЭП», «Интрамаг», «Интратерм», «Ласт-1», «Ласт-2» и т.д., выпускаемой ООО «ТРИМА» в г. Саратове, а также использовались практикующими соответствующие антибиотиковые физиотерапевтические процедуры врачами-урологами, стомато-логами, офтальмологами. Конкретные данные по стимулированной антибиотиковой проницаемости плацент представляют интерес для врачей-гинекологов. Материалы диссертации используются при чтении курса лекций и проведении лабораторных работ по биофизике студентам IV курса кафедры МВПО СГТУ. Апробация работыРезультаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Электрохимия мембран и процессы в тонких ионопроводящих пленках» (г. Энгельс), конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Саратов), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (г. Энгельс, 2000), 5-й Международной конференции «Современные проблемы имплантологии» (г. Саратов, 2000). ПубликацииОсновное содержание работы опубликовано в 10 статьях и тезисах док-ладов конференций. Основные положения, выносимые на защитуСхемы диссоциации исследуемых антибиотиков. Теория переноса аниона антибиотика в тканях организма по модели «рыхлого квазикристалла». Методика эксперимента. Собственный антибиотиковый форез в плацентах. Антибиотиковый электрофорез в плацентах. Антибиотиковый магнитофорез в плацентах. Антибиотиковый СВЧ-форез в плацентах. Антибиотиковый лазерофорез в плацентах. Антибиотиковый НЧ и ВЧ-сонофорез в плацентах. Синергетические полевые эффекты антибиотикового анионного пе-реноса в плацентах по модели «рыхлого квазикристалла». Учет системных реакций организма и энергетической сенситивности тканей. Оптимизация числа синергетических полевых воздействий в аппара-тах антибиотиковой физиотерапии. Корреляция с терапевтическим эффектом. Выводы. Структура и объем работыДиссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 335 источников, изложена на 250 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 20 таблиц. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫВо введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость выполнен-ной работы. В литературном обзоре (первая глава) проведен анализ состояния со-временных представлений о химическом составе, структуре, физико-химических и электрохимических свойствах биологических мембран и сделан вывод о применимости к описанию ионного переноса в надмембранных тканевых структурах организма модели «рыхлого квазикристалла» (первый раздел). Рассмотрены различные аспекты антибиотиковой физиотерапии в современной урологии, стоматологии и офтальмологии (второй раздел). Обоснована применимость к проблемам многопараметрической оптимизации физиотерапевтической аппаратуры комплексного индекса оптимизации (КИО), как многомерной функции входных параметров (третий раздел). Во второй главе (теоретические исследования) сформулированы мате-матические уравнения ионного переноса в тканях организма в рамках модели «рыхлого квазикристалла» под действием собственной электрической асим-метрии межфазных границ с физиологическими жидкостями (первый раздел) и при дополнительном ускоряющем влиянии электрических (второй раздел), магнитных (третий раздел), СВЧ- (четвертый раздел), лазерных (пятый раз-дел) электромагнитных и ультразвуковых (шестой раздел) малоамплитудных физических полей. Выяснено, что собственный перенос ионов в тканевых мембранах под-чиняется уравнению: Сх=(С0-С,)-е-е±, где С0 - исходная входная и С - текущая выходная концентрация переносимого иона, X - толщина мембраны, D - коэффициент транскорпоральной диффузии иона, т - время переноса, z - заряд иона, F = 96487 Кл/моль, R = 8,314 Дж/(моль-К), Т- абсолютная температура, (ра - собственный потенциал электрической асимметрии межфазных границ, знак «+» относится к переносу катионов и знак «-» соответствует переносу анионов. Построением в координатах In С(Со - С) - определяется D - по угловому коэффициенту прямых и фа - по отрезку, отсекаемому на оси ординат. Все малоамплитудные физические поля, перечисленные выше, оказывают ускоряющее влияние на транскорпоральный электромиграционный перенос ионов, и коэффициенты ускорения могут быть выражены с помощью общей формулы: Ку = Куе -г, (2) где Ку -- коэффициент ускорения транскорпоральной диффузии ионов, Дфа -стимулированный полем сдвиг потенциала электрической асимметрии, и -порядковый номер поля. Величины Ку и A<pM приведены в табл. 1, причем параметры cpMNS » Дфаэм . Афщ, , Дфауз не поддаются теоретическому расчету и подлежат экспериментальному определению. Остальные физические величины расшифрованы в соответствующих разделах диссертации и они означают: V-- напряжение электрического поля, - сила тока, Rm - сопротивление мембраны, фмд/ и (pus -- потенциалы «омагничивания» при влиянии постоянного магнитного поля «северной» или «южной» ориентации, pMN = фр или ф, В - магнитная индукция, г0 - радиус кругового источника вращающихся магнитных полей, - частота синусоидального или пульсирующего магнитного поля, - частота вращения магнитного поля, An - энергия активации транскорпоральной ионной диффузии,- частота СВЧ-излучения, е0 = 104/36t Ф/м, с'- действительная часть относительной диэлектрической проницаемости мембраны, tg 6 - тангенс угла диэлектрических потерь, Е0 - амплитудная напряженность электрического ноля СВЧ-излучения, р и ср - плотность и теплоемкость мембраны, а к К -- коэффициенты температуро- и теплопроводности мембраны, - коэффициент теплообмена, га - радиус сфокусированного лазерного луча, Wu - интенсивность лазерного облучения, v - скорость сканирования «пятна» лазерного излучения, и -- частота и интенсивность ультразвука, с - скорость распространения ультразвука, т0 - время нахождения иона в узле стохастической квазирешетки, - глубина узловой потенциальной «ямы», Дф, Аф A<Pa - сдвиги потенциала асимметрии, индуцированные СВЧ, лазерным и ультразвуковым полем, соответственно.
Страницы: 1, 2
|