Всасывание пентоз происходит путем простой диффузии.

Подавляющее количество моносахаридов поступает в портальную систему кровообращения и в печень, незначительная часть - в лимфатическую систему и малый круг кровообращения. В печени избыток глюкозы откладывается «про запас» в виде гликогена.

NB! Обмен глюкозы в клетке начинается с ее фосфорилирования

Поступление глюкозы в любую клетку начинается с ее фосфорилирования. Эта реакция решает несколько задач, главные из которых “захват” глюкозы для внутриклеточного использования и ее активирование.

Фосфорилированная форма глюкозы не проходит через плазматическую мембрану, становится “собственностью” клетки и используется практически во всех путях обмена глюкозы. Исключение составляет лишь восстановительный путь.

Реакцию фосфорилирования катализируют два фермента: гексокиназа и глюкокиназа. Хотя глюкокиназа является одним из четырех изоферментов гесокиназы (гексокиназа 4), между гексокиназой и глюкокиназой имеются важные различия: 1) гексокиназа способна фосфорилировать не только глюкозу, но и другие гексозы (фруктозу, галактозу, маннозу), в то время как глюкокиназа активирует только глюкозу; 2) гексокиназа присутствует во всех тканях, глюкокиназа - в гепатоцитах; 3) гексокиназа обладает высоким сродством к глюкозе (КM < 0,1 ммоль/л), напротив, глюкокиназа имеет высокую КM (около 10 ммоль/л), т.е. ее сродство к глюкозе мало и фосфорилирование глюкозы возможно только при массивном поступлении ее в клетки, что в физиологических условиях происходит на высоте пищеварения в печеночных клетках. Активирование глюкокиназы препятствует резкому увеличению поступления глюкозы в общий кровоток; в перерывах между приемами пищи для включения глюкозы в обменные процессы вполне достаточно гексокиназной активности. При диабете из-за низкой активности глюкокиназы (синтез и активность которой зависят от инсулина) этот механизм не срабатывает, поэтому глюкоза не задерживается в печени и вызывает гипергликемию.

Образующийся в реакции глюкозо-6-фосфат считается аллостерическим ингибитором гексокиназы (но не глюкокиназы).

Так как глюкокиназная реакция является инсулинзависимой, можно вместо глюкозы больным диабетом назначать фруктозу (фруктоза фосфорилируется гексокиназой сразу во фруктозо-6-фосфат).

Глюкозо-6-фосфат используется в механизмах синтеза гликогена, во всех окислительных путях превращения глюкозы и в синтезе других моносахаридов,необходимых для клетки. Место, которое занимает данная реакции в обмене глюкозы позволяет ее счиатать ключевой реакцией обмена углеводов.

Гексокиназная реакция необратима (?G= -16,7 кДж/моль), поэтому для превращения глюкозо-6-фосфата в свободную глюкозу в клетках печени и почек присутствует фермент фосфатаза глюкозо-6-фосфата, катализирующая гидролиз глюкозо-6-фосфата. Клетки этих органов тем самым могут поставлять глюкозу в кровь и обеспечивать другие клетки глюкозой.

NB! Глюкоза запасается в клетках в форме гликогена

Гликоген - большая разветвленная молекула с молекулярной массой 103-104 кДа (до120 000 остатков глюкозы в молекуле), образует в цитозоле клеток гранулы диаметром до 40 нм. Линейные участки молекулы гликогена построены из молекул глюкозы, соединенных б(1>4)-гликозидными связями, точки ветвления в молекуле образуются б(1>6)- гликозидными связями.

Синтез гликогена (гликогенез) осуществляется почти во всех клетках, но в больших количествах гликоген образуется и накапливается в печени (до 10 % массы органа) и мышечной ткани (1,5-2,0%) Содержание гликогена в других органах значительно меньше.

Образовавшийся в клетке глюкозо-6-фосфат вступает на путь синтеза гликогена под действием фосфоглюкомутазы, которая катализирует его превращение в глюкозо-1-фосфат. Эта реакция проходит через стадию образования глюкозо-1,6-дифосфата в активном центре фермента. Глюкоза-1-фосфат взаимодействует с УТФ, в результате чего образуется еще одна активная форма глюкозы - УДФ-глюкоза. Реакция катализируется ферментом УДФ-глюкозо-пирофосфорилазой.

Гликогенсинтаза - фермент, катализирующий образование гликогена, нуждается в затравке (праймере). Функцию праймера выполняет специальный самогликозилирующийся белок - гликогенин.

Гликогенин, используя УДФ-глюкозу в качестве субстрата, образует октосахарид, присоединяя первую молекулу глюкозы к тирозину (Тир-194) при помощи фермента тирозил-гликозилтрансферазы. Этот процесс происходит в комплексе с гликогенсинтазой, которая после формирования октосахарида продолжает наращивать цепь, образуя б(1>4)-гликозидные связи.

Образование мест ветвления обеспечивает фермент ветвления - амило-(1,4>1,6)-трансглюкозидаза. Он образует ?(1>6)- гликозидную связь, переносит семь остатков глюкозы с одной из длинных боковых цепей гликогена и формирует новую ветвь. Образование новой ветви происходит на расстоянии не менее четырех остатков глюкозы от соседней цепи.

Ветвление повышает гидрофильность молекулы гликогена, при этом в нем увеличивается также количество нередуцирующих концевых остатков - мест действия гликогенсинтазы и фосфорилазы, иными словами, ветвление увеличивает скорость синтеза и распада гликогена.

NB! Гликогенолиз - процесс распада гликогена

Пусковым механизмом гликогенолиза является начинающаяся гипогликемия. Голодание в течение суток приводит практически к полному исчерпанию запасов гликогена в печени; очень быстро он расходуется при интенсивной физической нагрузке и стрессовых ситуациях.

Распад гликогена осуществляется двумя путями: 1) гидролитически с участием б-амилазы; 2) фосфоролитически с участием гликогенфосфорилазы. Основным в клетках является второй путь.

Гликогенфосфорилаза при участии фосфорной кислоты последовательно расщепляет линейные б(1>4)- гликозидные связи с освобождением глюкоза-1-фосфата.

В результате действия гликогенфосфорилазы из гликогена образуется полисахарид с боковыми короткими олигосахаридными цепями - “лимит декстрин”, который становится субстратом специального деветвящего фермента - амило-(1>6)-гликозидазы.

Этот фермент катализирует две реакции. Вначале он переносит 3 остатка глюкозы на другую ветвь гликогена (трансферазная активность), а затем гидролизует б(1>6)-гликозидную связь и освобождает молекулу глюкозы у точки ветвления (глюкозидазная активность).

Вслед за действием деветвящего фермента, включается вновь гликогенфосфорилаза. Отщепившийся под влиянием гликогенфосфорилазы глюкоза-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат (фермент - фосфоглюкомутаза).

В мышцах глюкозо-6-фосфат не переходит в свободную глюкозу и используется как основной иточник энергии. В печени (а также в почках) имеется фермент глюкозо-6-фосфатаза, под действием которого образуется свободная глюкоза. Поскольку последняя способна проходить через плазматическую мембрану клеток в межклеточное пространство, печень является основным органом, поддерживающим нормальный уровень глюкозы в крови.

NB! Регуляция обмена гликогена органоспецифична

Гликоген находится в цитозоле вместе с ферментами, его синтезирующими и разрушающими, поэтому существует большая вероятность возникновения замкнутого круга метаболизма, при котором продукты распада гликогена тотчас же будут использоваться на его синтез и требуется тонкая регуляция взаимоотношений участников этих процессов. Основными регулируемыми ферментами являются гликогенсинтаза и фосфорилаза. Каждый их этих ферментов может находиться в двух конформационных состояних: активном (R, расслабленном) и неактивном (Т, напряженном) и регуляторы поддерживают эти состояние реципрокно. Если один из ферментов находится в R-конформации, то другой - в Т и наоборот. У каждого из ферментов имеются свои аллостерические регуляторы, а также важное место в их регуляции принадлежит ковалентной модификации структуры.

Гликогенфофорилаза представляет гомодимер с молекулярной массой 97 кДа. В образовании активного центра участвуют обе субъединицы. Важную роль в катализе фосфоролиза гликогена играет фосфопиридоксаль, который ковалентно связан с лизином активного центра.

Гликоген в печени и мышцах используется по-разному, и это сказывается на принципах регуляции активности фосфорилазы в этих органах. Мышечная фосфорилаза может находиться в двух формах фосфорилированной (R-форма, фосфорилаза а) и дефосфорилированной (Т-форма, фосфорилаза b). Переход одной формы в другую катализируется ферментом киназой фосфорилазы, которая фосфорилирует серин фосфорилазы. В покоящейся мышце преобладает фосфорилаза b.

Аллостерические регуляторы мышечной фосфорилазы АМФ и АТФ. Они связываются со специальным нуклеотидсвязывающим центром. Связывание с АМФ переводит фосфорилазу b в активную R-конформацию, а с АТФ - в Т-конформацию. Глюкозо-6-фосфат также стабилизирует Т-конформацию. Печеночная фосфорилаза не чувствительна к действию АМФ, но активность фосфорилазы а ингибируется глюкозой, что важно при регуляции уровня сахара в крови, источником которой служит гликоген печени.

Гликогенсинтаза также может находится в двух конформационных состояниях: гликогенсинтаза b -неактивная, ингибируется по аллостерическому механизму АТФ,АДФ, и гликогенсинтаза а -активная, активируется глюкозо-6-фосфатом.

Ковалентная модификация ведущих ферментов обмена гликогена выражается в цикле “фосфорилирование-дефосфориилрование”. Эти процессы катализируются специальными протеинкиназами, которые составляют часть каскадных механизмов действия гормонов на клетки.

Фосфорилирование гликогенфосфорилазы происходит при участии киназы фосфорилазы. Это сложный фермент с молекулярной массой 1200 кДа, состоящий из четырех типов субъединиц:

- 4 ? субъединицы - каталитические субъединицы;

- 4 ???субъединицы - регуляторные субъединицы, фосфорилируются протеинкиназой А и при этом активируются;

- 4 ? субъединицы и

- 4????субъединицы представлены кальмодулином - белком, связывающим ?Ca2+?и активирующим данную киназу.

Такое строение фермента показывает, что киназа фосфорилазы является ферментом, активность которого изменяется под влиянием вторичных посредников, образующихся в каскадных механизмах усиления нескольких гормонов (инсулина, адреналина и глюкагона).

Дефосфорилирование гликогенфосфорилазы и киназы фосфорилазы катализируется фосфопротеинфосфатазой 1, которая переводит эти ферменты в неактивное (напряженное) состяние. Фосфопротеинфосфатаза 1 состоит из трех субъединиц:

- каталитической субъединицы;

- G1-субъединицы, которая связывает гликоген и

- ингибитора 1, который в фосфорилированной форме тормозит активность протеинфосфатазы.

Фосфорилирование гликогенсинтазы вызывает ее ингибирование и катализируется рядом протеинкиназ, связанных с каскадами действия гормонов: кальмодулинзависимой протеинкиназой, протеинкиназой С, киназой-3 гликогенсинтазы.

Адреналин и глюкагон, активируя аденилатциклазу, способствуют образованию цАМФ, который запускает “каскадный” механизм фосфорилирования ферментов распада и синтеза гликогена. В результате фосфорилирования образуется фосфорилированная, т.е. активная гликогенфосфорилаза и фосфорилированная, т.е. неактивная гликогенсинтаза. В этих условиях будет осуществляться распад гликогена.

Напротив, под действием инсулина, включающего механизм дефосфорилирования ключевых ферментов, появятся дефосфорилированная, т.е. неактивная гликогенфосфорилаза, и дефосфорилированная, т.е. активная, гликогенсинтаза. В этих условиях будет происходить синтез гликогена.

Активность обоих ключевых ферментов синтеза и распада гликогена в печени регулируется также Са++ - выход кальция из внутриклеточных депо в цитозоль клетки контролируется инозитолтрифосфатом, который освобождается фосфолипазой С при распаде входящего в состав мембраны фосфатидилинозитол пирофосфата.

Восстановительный путь обмена глюкозы

Нефосфорилированная глюкоза используется некоторыми клетками в востановительном пути ее обмена. Данный путь характерен для интимы сосудистой стенки, хрусталика глаза, шванновских клеток нервной ткани. В этом процессе участвуют два фермента. Альдозоредуктаза восстанавливает глюкозу в сорбитол, который затем окисляется дегидрогеназой во фруктозу. Сорбитол отличается высокой гидрофильностью и при накоплении может служить причиной повышения осмотического давления.

Длительная гипергликемия способствует повышению скорости образования сорбитола в хрусталике глаза. Увеличение осмотического давления наряду с неферментативным гликозилированием белков хрусталика способствует развитию катаракты. Накопление в тех же условиях сорбитола в эндотелиальных клетках вызывает их набухание и нарушение микроциркуляции и трофики тканей.

NB! Глюкоза может окисляться в трех разных участках.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5