Технология керамических материалов включает операции формования из керамической массы так называемой сырой заготовки и последующее спекание. Спеченным керамическим блокам подчас трудно придать необходимую форму и точно подогнать по размерам к заполняемому дефекту кости, имеющиеся зазоры на границе раздела керамика-кость усложняют процесс интеграции. Решение проблемы найдено посредством применения костных цементов, схватывающихся и твердеющих in situ при заполнении дефекта. Для пластики костных тканей и в стоматологии широко применяют кальций-фосфатные цементы. Схватывание в таких системах может быть основано на двух типах взаимодействий. Первое - это химическая реакция относительно основного ортофосфата с относительно кислым с образованием в результате нейтрального ортофосфата (рН = 7), в частности гидроксиапатита. Второй тип взаимодействий основан на гидратации, например бета-модификации трехкальциевого фосфата с образованием гидроксиапатита [28].

Гидроксиапатит (ГА) - наиболее устойчивый к резорбции внеклеточными жидкостями организма ортофосфат кальция - является основной минеральной составляющей костной ткани, зубной эмали и дентина. ГА играет важнейшую роль во многих физиологических процессах, происходящих в организме человека [28,29]. Перенасыщенность биологических жидкостей организма ионами кальция и фосфат-ионами обеспечивает протекание процессов минерализации. В частности, слюна обладает минерализующими свойствами, защищая зубы при патологических процессах. ГА является кальцификатом, развитие которого может приводить к поражению сердечного клапана и сосудов [31]. Полагают, что механизмы минерализации сердечного клапана аналогичны таковым для костной ткани; образование и рост кристаллов ГА происходит из крови под матричным контролем коллагена, к которому ГА имеет кристаллографическое соответствие [31]. Депо кальция и фосфора в организме, образующееся за счет костного скелета, является главным фактором процессов минерализации и естественных процессов остеогенеза [29]. Естественно поэтому внимание к ГА и другим ортофосфатам кальция как к потенциально наиболее биологически совместимым и активным материалам.

Первое исследование по применению фосфата кальция (трехкальциевый фосфат) in vivo относят к 1920 г. [32]. В последующие годы были изучены различные ортофосфаты [33], в том числе ГА [34]. Значительный вклад в науку о фосфатах кальция внесли отечественные ученые, особенно школы Института общей и неорганической химии им. Н.С.Курнакова РАН (И.В.Тананаев, В.П.Орловский), Московского Государственного университета им. М.В.Ломоносова (Ю.Д.Третьяков, И.В.Мелихов, Б.И.Лазоряк), Российского химико-технологического университета им. Д.И.Менделеева (П.Д.Саркисов, Н.Ю.Михайленко, Е.С. Лукин, А.С. Власов).

Интенсивные исследований в области биологического поведения ГА и других ортофосфатов начаты лишь в 70-х годах 20 в. [35-37]. Х.Аоки с сотр.[35] и М.Ярчо с сотр. [36] доказали биосовместимость ГА в экспериментах in vivo. Это стимулировало исследования взаимодействия фосфатной керамики с тканями и жидкостями организма для установления механизмов остеокондуктивности. Важным является открытие Т.Кокубо роли свободных радикалов на поверхности для процесса осаждения апатитоподобных фаз из внеклеточных жидкостей организма [38]. Примерно одновременно Берченко Г.Н с соавт. [39] и Х.Огуши с соавт. [40] открыли эффект положительного влияния клеток костного мозга на биоактивность ГА-имплантатов и выдвинули гипотезу о возможности управления процессом остеогенеза. Данное открытие привело к концептуальному изменению подхода к проблеме замещения и восстановления поврежденной костной ткани, к клеточным технологиям - инженерии костной ткани. В то же время не прекращаются исследования в области совершенствования составов и технологии керамики с целью регулирования ее химических (кинетика растворения) и механических (несущая способность имплантируемой конструкции) свойств, микроструктуры (требуемая пористость для обеспечения биологических потоков) и биологического поведения (взаимодействие с протеинами и клетками). Созданы разнообразные композиционные материалы на основе ГА, в том числе с биополимерами [41,42]. Параллельно разрабатывается цементная технология заполнения дефектов костной ткани и создаются неформованные, твердеющие in situ цементные материалы на основе ортофосфатов. Разрабатываются керамические материалы, предназначенные для локальной и пролонгированной администрации лекарственных препаратов в организм человека, что необходимо в случае терапии таких заболеваний, как остеомиелит. В настоящее время материалы на основе ГА и других ортофосфатов кальция находят широкое применение в медицинской практике: в стоматологии, травматологии и ортопедии [43-46]. Разработка новых медицинских клеточных технологий инженерии костной ткани представляет собой, по-видимому, самое перспективное и актуальное направление, особенно в связи с необходимостью реабилитации больных после расширенных хирургических вмешательств, например в онкологии.

Вопросы риска, связанного с использованием клеточных технологий инженерии костных тканей, обсуждались на специальном заседании Комитета Европейской Комиссии [47]. В заключительном документе Комитета отмечено, что потенциальный риск таких технологий достаточно низок, ниже, чем например ксенотрансплантации, поскольку источником биологического материала является сам пациент. Существует опасность внесения инфекции при манипулировании, как, впрочем, и при других хирургических вмешательствах, остаются невыясненными некоторые биологические последствия взаимодействия клеточных культур с материалом матрикса. Последнее, в случае описанной керамики, вряд ли приведет к существенным отрицательным последствиям, поскольку гидроксиапатит и материалы на его основе широко применяются без противопоказаний в клинической практике в течение более двух десятилетий. Более детально ознакомиться с возможными рисками при использовании технологии инженерии тканей можно, прочитав статью проф. Д.Уильямса, одного из инициаторов этого движения и внесшего большой вклад в его развитие [48]. Можно отметить высокую степень оптимизма в заключении о том, что ситуация в инженерии тканей выйдет на уровень фармацевтического производства и пока еще высокие затраты на производство и лечение вполне оправдываются клиническим результатом, который часто вообще недостижим при использовании традиционных методов реконструктивно-восстановительной хирургии. К началу 2001 г. капитал 16 основных компаний, занятых в производстве материалов для инженерии тканей, достиг 2,6 млрд. долл. США, с ожидаемым увеличением капитала до 20% в год. Однако, продукция таких компаний все еще имеет пометки «для исследований» или «экспериментальная продукция». Несмотря на это обстоятельство (ограниченные возможности страхования последствий), многие пациенты уже не видят альтернативного способа восстановления качества их жизни.

В предлагаемой вниманию читателей книге сделана попытка обобщения результатов разработок в области химической технологии фосфатов кальция и различных материалов на их основе с учетом существующих тенденций развития исследований в этой важнейшем направлении. Из-за ограниченности объема книги, авторы не претендуют на детальное рассмотрение всех аспектов проблемы, особенно биологических. Авторы старались в возможно большей степени представить результаты собственных исследований, но не отдельно, а в контексте всего изложения. В Институте физико-химических проблем керамических материалов РАН разработаны оригинальные методы синтеза различных ортофосфатов кальция с анионными и катионными замещениями, проведены уникальные исследования термической стабильности некоторых замещенных ортофосфатов. Созданы оригинальные технологии изготовления пористых сферических гранул и керамических матриксов с бимодальным распределения пор, которые могут быть использованы в системах администрации лекарственных препаратов и в клеточных технологиях реконструкции дефектов костной ткани. Установлены закономерности спекания ряда керамических материалов, в том числе с использованием активирующих спекание добавок, и выявлены некоторые новые аспекты фазообразования. Разработаны композиционные материалы на основе ортофосфатов кальция с биополимерами, обладающие существенно (до 10 раз) повышенными механическими свойствами по сравнению с пористой керамикой и, в то же время, достаточной открытой пористостью для эффективности процесса остеоинтеграции. Внесен вклад в изучение и создание новых цементных систем. Исследованы новые, перспективные технологии нанесения фосфатно-кальциевых покрытий на титановые имплантаты. Большинство разработанных материалов аттестованы in vitro и in vivo. Наука о биоматериалах - междисциплинарная и успешное выполнение исследований по данной проблеме невозможно без научного взаимодействия с коллективами, занятыми в смежных областях знаний. Авторы высоко ценят помощь, оказанную учеными и специалистами Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена (Решетов И.В., Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Кирсанова В.А.), ЗАО Полистом (Курдюмов С.Г.), НСИ Института исследования материалов, Италия (Д.Ферро, Дж. Рау), Института исследования материалов САН, Словакия (Ю. Дюришин, Л. Медвецки), Медицинского факультета Университета Мио, Япония (М. Хасегава, А. Учида), Университета Анконы, Италия (Ф. Рустикелли). Ряд экспериментальных разработок выполнен при поддержке РФФИ (№ 03-03-32230), Правительства Москвы, Фонда содействия отечественной науке и Программы Минобрнауки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы».

1. Биологическая костная ткань: состав, строение, свойства

Важно знать физические, химические и механические свойства естественной кости, потому что они дают необходимые количественные ориентиры при разработке новых материалов для изготовления медицинских имплантатов. Биологические твёрдые ткани являются минерально-органическими композитами со сложной микроструктурой.

У взрослого человека различают два главных типа кости - кортикальная и трабекулярная (рис.2). Кортикальная кость (плотная и компактная) составляет внешнюю часть всех скелетных структур. До 80 % скелета состоит из кортикальной кости, главной функцией которой является обеспечение механической прочности, но она может участвовать и в метаболическом ответе при тяжелом или длительном минеральном дефиците.

Трабекулярная или губчатая кость находится внутри длинных костей, особенно в концевых частях, в телах позвонков, во внутренних частях таза и в других крупных плоских костей. Она представляет собой сеть из тонких анастомозирующих костных элементов, называемых трабекулами. В ее основном веществе содержится меньше неорганического материала (60-65 %), чем в основном веществе компактной кости. Органическое вещество состоит главным образом из коллагеновых волокон. Пространства между трабекулами заполнены мягким костным мозгом. Трабекулярная кость также обеспечивает механическую поддержку, особенно в позвоночнике. Метаболически она более активна, чем кортикальная кость и обеспечивает начальные поставки солей в условиях их острого дефицита [49].

Структурно-функциональной единицей кости является остеон, представляющий собой микроскопическую систему костных трубок (цилиндров), вставленных друг в друга. Центром системы является питающий канал диаметром от 10 до 100 мкм, внутри которого проходит кровеносный капилляр. Количество костных цилиндров, составляющих остеон, может колебаться от 4 до 20. Из остеонов состоит компактное вещество кости, а губчатое вещество кости представляет собой пористую матрицу. Снаружи кость покрыта тонкой соединительной тканью (надкостницей), содержащей сосуды и нервы, которые проникают в толщу кости через так называемые питательные отверстия [21,50,51].

Кость является минерально-органическим композиционным материалом, главными составляющими которого являются коллаген (20 %), фосфат кальция (69 %) и вода (9 %). Другие органические материалы, типа белков, полисахаридов, липидов и т.д., представлены в малых количествах [51]. Коллаген находится внутри костной ткани в виде микроволокон диаметром от 100 до 2000 нм. Коллаген - это белок, первичная структура которого складывается из повторяющихся последовательностей триплетов аминокислот глицин-X-Y, где Х и Y позиции чаще заняты, соответственно, аминокислотами пролином и гидроксипролином. Эти повторяющиеся последовательности позволяют трем коллагеновым полипептидам (называемым альфа-цепями) формировать полужесткие, очень стабильные трехспиральные молекулы. Они могут быть гомополимерными (три идентичные альфа-цепи) и гетерополимерными (две или три разные альфа-цепи). В настоящее время идентифицировано более 25 различных альфа-цепей, из которых формируется до 14 разных типов коллагеновых молекул; некоторые из них являются тканеспецифичными [49]. За исключением хряща и базальных мембран, в соединительной ткани доминирует первый тип коллагена, который является гетерополимером и содержит две альфа1 (1)-цепи и одну альфа2 (1)-цепь.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24