п - аминофенол CH3-C=O

уксусный ангидрид

HO - - NH-C-CH3 +СН3СООН

O

парцетамол

Испытание на подлинность:

1. проводят по температуре плавления и поглощению света в УФ-области. Кроме того. Проводят сравнение ИК - спектра со спектром стандартного образца працетамолоа.

2. Реакция окисления с дихроматом калия K2Cr2O7

HO - - NH-C-CH3 t, -CH3COOH HO - - NH2

O

парацетамол

K2Cr2O7 O= =NH + HO - - NH2

хинонимин п-аминофенол

O= =N - - NH2

индофенол

При кипячении с разведенной кислотой хлороводородной парацетамол подвергается гидролитическому расщеплению с образованием уксусной кислоты и п-аминофенола. Последний окисляется калия дихроматом до хинонимина, который далее вступает во взаимодействие с непрореагировавшим п-аминофенолом. В результате реакции образуется индофеноловый краситель фиолетового цвета, неизменяющийся при стоянии.

Методика: 0,1 препарата кипятят с 2 мл разведенной HCI в теч 1 мин. Прибавляют 10 мл воды, охлаждают и прибавляют 1 кап раствора калия дихромата.

3. Реакция гидролитического расщепления.

При кислотном гидролизе парацетамола образуется CH3COOH, которая может быть обнаружена по запаху (п-аминофенол можно обнаружить по реакции образования по реакции азокрасителя)

Методика: 0,1 г препарата осторожно кипятят с 2 мл разведенной H2SO4 в теч 2 мин, ощущается запах уксусной кислоты.

HO - - NH-C-CH3 +H2SO4

O

HO - - NH + CH3COOH

3. Реакция образования азокрасителя после гидролиза.

Методика: 0,02-0,03г препарата кипятят 2-3 мин с 2-3 мл разведенной HCI, охлаждают и добавляют 2-3 кап раствора натрия нитрата, полученный раствор добавляют по каплям к 2 мл щелочного раствора в-нафтола до появления красного окрашивания:

OH - - NH-C-CH3+HCI OH - - NH+3 CI--

O

+CH3COOH

OH - - NH3+ CI + NaNO2 OH - - N+=N CI-

+2H2O+NaCI OH

OH - - N+=N CI-- + NaOH HO - - N=

NaO

=N-

красное окрашивание

5. Реакция с реактивом Марки.

Методика: к 5-10 мл препарата прибавляют 3-5 капель свежеприготовленного реактива марки (1 кап формалина в 1 мл конц.H2SO4), образуется буро - красное окрашивание.

6. Реакция комплексообразования с железа(III) хлоридом.

Методика: 0,1 г препарата взбалтывают с 10 мл воды и прибавляют несколько капель хлорида железа, появляется сине - фиолетовое окрашивание.

О

HO - - NН-C-CH3 + FeCI3 - C - С

O О 3Fe*

*Fe(OH)3 * H2O+ (CH3COO--) CI

С одной стороны, эту реакцию можно рассматривать как взаимодействие кислоты (фенольной гидроксипарацетамола) с солью (FeCI3).

С другой стороны, комплексообразование есть не что иное, как взаимодействие кислоты Льюиса- иона Fe+ и основания - фенолят-аниона.

7. Реакция образования азокрасителя (№2).

Методика: 0,1 парацетамола взбалтывают с 2 мл воды и прибавляют 1 мл натрия гидроксида. Затем прибавляют 3 мл свежеприготовленного раствора диазореактива, появляется красное окрашивание.

OH OH

N=N-Ar

+ Ar-N+=N CI- - -NaOH

NH-COCH3 NH-COCH3

Приготовление диазореактива: к 50 мл 0,5% раствора кислоты сульфаниловой в 1.5% растворе HCI добавляют 1мл0,5% свежеприготовленного раствора NaNO2 (натрия нитрата).

8. Реакция с серебра нитратом.

Наличие фенольного гидроксила обусловливает восстаносительные свойства парацетамола - он восстанавливает металлическое серебро из аммиачного раствора серебра нитрата.

Методика: к 1 мл 1% раствора парацетамола в 95% спирте прибавляют 1 каплю аммиачного раствора серебра нитрата (смешивают 0,1Н раствор ArNO3 с 5Н раствором аммиака в соотношении 1:1) и нагревают. Появляется серый осадок серебра (фенацетин не дает окраски).

O

HO - - NH-C-CH3 +2 Ag(NH3)2 OH 2Ar +

H O

+ HO - - N-C-CONH4 +3NH3 +H2O

Испытание на чистоту:

1. Не должно быть свободного п - аминофнола.

HO - - NH-C-CH3 +I2 не должно быть розового

O окрашивания.

Количественное определение:

1. Проводят после гидролиза парацетамола. В качестве титранта применяют сульфат церия. В основе определения лежит реакция:

HO - - NH2 + 2Ce(SO4)2 O= =NH +

+Ce2(SO4)3 +H2SO4

Ind - ферроген(ЕФ). Титруют до желтой окраски.

2. Нитритометрия.

Метод основан на свойстве препарата диазотироваться нитритом натрия в соляно - кислой среде. Последняя нужна для образования диазотирующей частицы. Титрование проводят в присутствии катализатора KBr.

HO - - NH2 + NaNO2 +2HCI - N+=N CI--+

+ NaCI+ 2H2O

В присутствии калия бромида образуется диазотирующая частица - нитрозил бромид Br-N=O, скорость образования которой в 300 раз выше, чем нитрозилхлорида, а, следовательно, и скорость реакции диазотирования возрастает. Титруют медленно, т. к. скорость реакции диазотирования мала. Определение проводят на холоду, поскольку соль диазония при нагревании в водных растворах неустойчива и легко разлагается с выделением азота:

проводят в присутствии катализатора KBr.

-N+=N CI- - -OH+ N2 +HCI

При определении ацильных производных ароматических аминов предварительно проводят кислотный гидролиз:

HCI,H2O

HO - - NH-C-CH3 -CH3COOH HO - - NH2

O

HO - - NH2 + NaNO2 +2HCI HO3S - - N+=N CI- + NaCI +2H2O

Методика: около 0,25г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, приливают 10 мл разведенной кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в теч 1 ч. Затем холодильник промывают 30 мл воды, содержимое колбы количественно переносят в стакан для диазотирования, промывают колбу 30 мл воды, добавляют 1г KBr. Далее титруют нитритом натрия. Конечную точку титрования определяют двумя способами:

1) электрохимическим (потенционометрическое титрование)

2) визуальным (с помощью внутренних и внешгих индикаторов).

При потенциометрическои титровании в качестве индикаторного электрода применяют платиновый электрод; электродом сравнения служит каламельный электрод.

Внутренние индикаторы указываются конкретно в частных статьях ГФ. В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00 и 2 капли раствора метиленового синего, нейтральный красный (2 кап 0,5% раствора в начале и в конце титрования) и др. Индикатор тропеолин 00, который в кислой среде окрашен в красно - фиолетовый цвет, от избытка HNO2 становится бесцветным или слабо-желтым. Титрование со смесью индикаторов (тропеолин 00 +метиленовый синий) ведут до перехода окраски от красно - фиолетовой до голубой, с нейтральным красным - от малиновой до синей. Выдержку в конце тирования с нейтральным красным увеличивают до 2-х минут.

Иодкрахмальная бумага как внешний индикатор может быть применена во всех случаях нитритометрического определения фармакопейных препаратов. Индикатор- иодкрахмальная бумага - это пропитанная водными растворами крахмала и калия иодида фильтровальная бумага. Титруемую жидкость стеклянной палочкой наносят на полоску иодкрахмальной бумаги.

Титрование с иодкрахмальной бумагой ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятая через 1 мин после прибавления раствора натрия нитрита, не будет немедленно вызывать синее окрашивание бумаги.

2KJ+2NaNO2 +4HCI J2 +2NO+ 2NaCI + 2KCI+ 2HOH

Параллельно проводят контрольный опыт.

Методика нитритометрического метода представлена в виде общей фармакопейной статьи «Нитритометрия» (ГФ XI, вып 1, ст190).

Применение: основными фармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающее действия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500-600 мг) он быстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта (при ректальном введении этот процесс более продолжителен). Биодоступность при энтеральном и ректальном введении сходна. Распределение в жидких средах организма происходит быстро (достигая концентраций в сыворотке крови 5-20 мкг\мл), t1\2 из плазмы 2-2,5 ч, у детей до 4-5 ч, около 80% препарата выводится с мочой в глюко- и сульфосвязанной формах и менее 5% в неизмененном виде. Небольшая часть гидроксимируется с образованием активного промежуточного метаболита. При передозировке в условиях истощения запасов глютаниона промежуточные активные метаболиты проявляют гепатотоксическое действие.

Применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, миалгии, как жаропонижающее - при простудных заболеваниях.

Обычные дозы для взрослых(внутрь) - по0,5-1,0 г 4 раза в день (2-х до 4-х г в сутки).

Сравнительно с фенацетином парацетамол менее токсичен, в меньшей степени способствует образованию метгемоглобина, однако он также может вызывать свойственные фенацетину побочные явления; при длительном применении, особенно в больших дозах, не исключена вероятность нефротоксического действия.

Побочное действие со стороны органов и систем.

1. Сердечнососудистая система: при передозировке может вызывать сердечнососудистый коллапс и поражение печени;

2. Дыхательная система: усиливает бронхоспазм у больных, чувствительных к аспирину и другим НПВС; это обстоятельство необходимо учитывать при назначении фиксированных комбинаций ацелтилсалициловой кислоты и парацетамола; при тяжелых отравлениях парацетамолом наблюдается угнетение функции дыхания центрального характера;

3. Нервная система: в терапевтических дозах не влияет на настроение, при некрозах печени, развивающихся в результате передозировки, наблюдаются энцефалические расстройства с психическими нарушениями, спутанностью сознания и нарушениями концентрации, но обычно без потери сознания.

4. Эндокринная система, обмен веществ: эксперементально установлено, что высоких дозах угнетают функцию щитовидной железы и сперматогенез;

5. Кровь: дискразии крови - редкие осложнения терапии парацетамолом, не вызывает метгемоглобинемию у людей даже при прердозировке; имеются единичные сообщения о развитии тромбоцитопении, связанные с парацетамолом; иногда может возникать лейкопения (в 1961 г. описан случай развития агранулоцитоза); панцитопения с летальным исходом наблюдалась в единичных случаях; описаны несколько случаев гемолитической анемии, в одном из которых имелся генетический вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы красных кровяных клеток;

6. Печень: имеются сообщения, утверждающие, что парацетамол в дозах, значительно меньших, принимаются при суицидальных попытках, может вызывать поражения печени у чувствительных больных;

7. ЖКТ: при коротких курсах лечения не вызывает желудочно-кишечных кровотечений; информация для заключения о влиянии препарата на ЖКТ при длительном применении все еще недостаточно; имеются также единичные сообщения о возникновении панкреатитов на фоне терапии парацетамолом;

8. Мочевыводящая система: почечная недостаточность развивается при передозировке приблизительно у 12% больных, которые обычно принимают алкоголь или препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (однако полагают, что это, осложнение не связано с печеночной энцефалопатией); другая точка зрения утверждает, что почечная недостаточность возникает при наличии заболеваний печени (пока окончательного ответа на этот вопрос нет); нет достаточных доказательств в пользу влияния парацетамола на формирование анальгетической нефропатии;

9. Кожа: относительно редко возникают кожные реакции в виде крапивницы, сыпи и дерматитов, сопровождающихся зудом;

Ситуация риска: применение парацетамола сопряжено с риском у новорожденных в течении первых нескольких недель жизни, когда путь превращения препарата еще не сформировался. Основной путь биотрансформации парацетамола - конъюгация с глюкороновой кислотой. Заболевания печени могут обостряться при лечении препаратом; его не рекомендуют применять у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, почек и легких. Препарат может угнетать активность генетического варианта фермента глюкозо-6-фосфатгидрогеназы.

Влияние на плод: считают, что препарат можно применять во время беременности и в период лактации, хотя в литературе имеется одно сообщение о полигидроамнионе и развитии почечной недостаточности после рождения ребенка, мать которого во время всей беременности регулярно применяла парацетамол.

Передозировка: основными осложнениями передозировки парацетамола являются острый некроз центральной доли печени или массивный некроз печени, иногда с летальным исходом. У больных с острым некрозом печени, вызванным парацетамолом, изменяется обмен препарата: удлиняется период полуэлиминации. При увеличении t1\2 препарата до 4 ч и более следует думать о некрозе печени.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5